宏图优配【前腺大师谈】“达”观全局，“胺”然长胜丨二代ARi铸就mHSPC长期治疗新高度

　　近期，美国前总统拜登确诊罹患高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）且伴有骨转移的新闻引发全球关注。根据美国前总统拜登办公室发布的声明，拜登被确诊患有恶性前列腺癌，格里森评分9分（分级组5级）并伴有骨转移。值得关注的是，尽管此时肿瘤已发生远处转移，但mHSPC仍对内分泌治疗保持有效应答，这一生物学特性为临床干预提供了重要契机。然而，高危、高瘤的mHSPC往往面临肿瘤侵袭性强、疾病进展快等治疗困境，正因如此，多部国际指南如APCCC等均强调对于此部分患者重拳出击，推荐采取三联的强化治疗方案。

　　近期，北京大学第一医院周利群教授、南京医科大学第一附属医院李杰教授、以及兰州大学第二医院杨立教授与比利时布鲁塞尔天主教大学圣吕克大学医院Bertrand Tombal教授展开跨国学术对话，为mHSPC管理提出宝贵见解，并分享了两例高危、高瘤mHSPC临床治疗的典型案例。现将对话核心要点与领域突破性进展系统梳理成文，以飨读者。

　　“达”启新章，全面突破

　　二代ARi打响mHSPC全面守护站

　　内分泌治疗始终是mHSPC治疗的基石，而雄激素受体抑制剂（ARi）在其中扮演关键角色。一代ARi比卡鲁胺，因其作用机制单一、受体亲和力不足等因素，临床疗效存在明显短板。Bertrand Tombal教授表示，比卡鲁胺虽可阻断睾酮与雄激素受体（AR）的结合，却无法有效抑制AR核移位与DNA转录过程。相较之下，达罗他胺等二代ARi通过三重作用机制全面抑制AR轴，展现出显著的临床优势。

　　随着药物作用机制的全面升级，二代ARi在实现PSA达标（PSA＜0.2 ng/ml）方面呈现出质的飞跃：其PSA达标率达到71%，而比卡鲁胺则为35%，这一差异最终转化为生存获益的差距。中华医学会泌尿外科学分会（CUA）指南指出，将PSA控制在0.2 ng/ml以下有助于延缓疾病进展和改善生存预后。杨立教授强调，PSA控制水平是影响预后的重要指标之一。二代ARi不仅显著提升PSA达标率，更将生存获益推向新高度。李杰教授表示，多项临床试验已明确证实二代ARi的OS获益，但比卡鲁胺尚缺乏充足的证据支持。Bertrand Tombal教授阐述到，除日本Akaza教授团队的比卡鲁胺80mg试验外，尚无研究证实比卡鲁胺对OS有获益，因此比卡鲁胺并没有被指南推荐用于首选治疗，而二代ARi已获强烈推荐。周利群教授补充到，鉴于切实的疗效，所有二代ARi都在指南中被推荐使用。

　　值得关注的是，达罗他胺凭其独特的分子结构——柔性连接子与极性基团，成为二代ARi中的“二代plus”典范。III期ARASENS研究显示，达罗他胺组PSA90应答率超80%，PSA达标率达71%，且相较强对照组[多西他赛+ADT+安慰剂]显著延长OS达32%，不良反应率与安慰剂相当。Bertrand Tombal教授表示，达罗他胺是一种区别于其他二代ARi的完全不同的分子，药物相互作用很少，安全性更优。在临床选择中，几乎没有理由不优先考虑它。

　　图. 达罗他胺具有独特的分子结构——独有的柔性连接子和极性基团

　　长治久“胺”，实例鉴证

　　二代ARi长期治疗典型病例分享

　　在mHSPC全程管理中，实现并维持PSA持续达标是延缓疾病进展、改善生存的核心策略。在本次对话中，杨立教授与周利群教授分享了两例长期使用二代ARi实现PSA持续达标的典型病例，为同行们带来了可复制的长期用药范本。

　　杨立教授分享了一例比卡鲁胺经治后复发的前列腺癌患者案例，该患者在接受达罗他胺治疗后仍取得显著疗效。患者56岁，既往有前列腺根治术史，病理分期为T3N0M0。术后采用比卡鲁胺联合ADT方案，但治疗2年后病情复发并出现多发转移，确诊为mHSPC。确诊后，患者接受达罗他胺方案治疗。治疗后，其PSA水平迅速下降并维持达标水平。达罗他胺治疗持续至今已有2年，患者病情持续得控，全程未出现达罗他胺相关严重不良事件。

　　数据显示，高瘤负荷患者在mHSPC患者群体中占比高达63%~95%，如何为这类患者制定更有效的治疗方案，成为临床关注的焦点。周利群教授介绍了一例非常典型的高瘤、高危mHSPC患者病例。该例患者54岁，Gleason评分高达10分，同时伴有广泛骨转移和淋巴结转移。患者确诊后于2017年9月参加ARASENS试验，接受达罗他胺三联治疗。接受治疗后，患者PSA水平实现“断崖式”下降，从基线39 ng/mL迅速降至PSA达标（PSA＜0.2 ng/mL）并持续走低。现达罗他胺已持续治疗超6年[按最近一次随访（2023年4月）计算]，患者PSA水平持续维持在0.006 ng/mL的不可测水平。影像学检查显示，骨转移灶大部分消失，淋巴结转移完全缓解。周利群教授指出，对于高瘤负荷患者，启动达罗他胺三联疗法这类强化治疗方案，能更强势地抑制肿瘤进展。这一观点也得到APCCC中90%专家推荐高瘤负荷患者首选三联治疗的结论高度契合。

　　图. 2024 APCCC共识：对于高瘤负荷mHSPC患者多数专家选择三联治疗

　　ARASENS研究作为全球唯一预设三联治疗方案的前瞻性III期临床试验，其数据发布后已引发多项Meta分析对包含该研究的多个内分泌治疗III期临床试验进行综合比较。多项Meta分析一致证实，达罗他胺在高瘤、高危或内脏转移的mHSPC治疗中均展现显著生存优势，OS获益目前位居首位。据悉，达罗他胺是中国首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的二代ARi。

　　图. 达罗他胺联合方案在高瘤、高危或内脏转移的mHSPC中表现突出

　　持久获益，“倍”感安心

　　达罗他胺领跑长期治疗之道

　　随着PSA持续达标的治疗理念的深化以及内分泌治疗长期治疗策略的普及，不同二代ARi类药物在长期治疗中的疗效稳定性与安全性特征逐渐成为学界热点议题。

　　从疗效维度分析，已有国内外学者针对二代ARi的不同治疗方案开展了多项系统性Meta分析。这些分析一致表明，在多种mHSPC治疗方案中，达罗他胺降低进展至CRPC风险更优，其生存获益在同类药物中位居前列。

　　图. 达罗他胺三联治疗降低进展至CRPC风险及生存获益排名第一

　　在安全性与耐受性方面，达罗他胺凭借独特的分子结构设计展现出显著的差异化优势。具体而言，基于大型Ⅲ期临床研究进行的Meta分析结果显示，相较于其他二代ARi，其皮疹、跌倒及骨折发生率显著降低；在跌倒、认知功能损伤、疲乏及严重疲乏等不良事件发生率上表现出更低倾向。

　　图. 与其他二代ARi相比，达罗他胺皮疹、跌倒等发生风险更低

　　特别值得关注的是，达罗他胺在联合治疗中的药物相互作用（DDIs）发生率较低。这一特性使我国大量合并多种基础疾病的前列腺癌患者群体，能够安全地接受达罗他胺长期治疗，且不干扰其他基础疾病的用药方案的顺利进行。

　　多位专家的临床实践经验验证了这些优势。李杰教授指出，在其经治的患者中，未观察到因达罗他胺而引起严重不良反应，而其他二代ARi分别在皮肤相关不良反应方面和血脑屏障通过率上表现欠佳。周利群教授表示赞同，并强调达罗他胺的安全性在长期治疗中具有重要临床意义。杨立教授则进一步指出，药物选择应兼顾疗效与耐受性，其临床观察发现，达罗他胺在疗效佳的同时，耐受性表现优异。

　　Bertrand Tombal教授的临床观察进一步支持了这一结论。他提到，患者在接受达罗他胺治疗后，PSA水平能够长期维持在极低水平。即使在持续治疗2年、3年甚至4年的情况下，患者病情仍保持稳定，且未观察到因达罗他胺导致的累积毒性的增加。Bertrand Tombal教授明确表示，对于长期接受达罗他胺治疗的患者，临床医生无需过度担忧其安全性。

　　两项真实世界研究数据直观地印证了达罗他胺的长期治疗优势。DEAR研究系统比较了达罗他胺、阿帕他胺和恩扎卢胺三种二代ARi的长期用药表现，结果显示，达罗他胺组的停药/转移中位时间达33.4个月，较其他ARi延长约15个月，充分证实了其在长期治疗中的有效性和安全性。其扩大研究（DEAR-EXT研究）进一步显示，达罗他胺的中位持续治疗时间（DOT）达40.1个月，显著优于恩扎卢胺（27.6个月）和阿帕他胺（26.8个月）。此外，达罗他胺相较于其他二代ARi，进一步降低了27%~37%的CRPC进展风险，这一数据再次凸显了其在长期治疗中所带来的独特获益。